分析大型他汀臨床研究對強化治療的再思考

    近20年來,調脂治療日益受到重視,國際上多項隨機、雙盲、多中心、長期隨訪臨床試驗的結果表明,積極調脂可以有效防治冠心病(CHD),并已經成為CHD二級預防的基礎治療。在他汀類藥物相關研究中,該類藥物的用藥目的不斷增加,從穩定性CHD到急性冠脈綜合征(ACS),從CHD二級預防擴展到糖尿病、卒中防治,從血脂異常到正常血脂水平的用藥。同時,強化降脂觀點被提出,即低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降得低就好,膽固醇水平低時患者受益也大。對于CHD高?；颊?LDL-C要降到<70 mg/dl,以實現LDL-C大幅下降而帶來的臨床益處。本文復習了近年來發表的他汀類藥物的大型臨床試驗研究,以期為臨床工作者在實踐中進行合理處理作參考。 

    強化降脂治療是否適用于所有患者?  A期-Z期研究(A to Z) 該研究是一項隨機、雙盲、平行組對照研究,納入無ST段抬高ACS患者,A期使用低分子量肝素和替羅非班作為基礎治療,Z期 4500例患者被分為普通組(使用4個月安慰劑后,服用辛伐他汀20 mg/d)和強化組(服用30天辛伐他汀40 mg/d后,劑量升至80 mg/d)。結果顯示:普通組在1個月和8個月時的LDL-C中位值分別為122 mg/dl和77 mg/dl,強化組為68 mg/dl和63 mg/dl。治療8個月后,普通組和強化組中分別有343例(16.7%)和309例患者(14.4%)出現第一終點,兩組無差別(P=0.14)。但強化組中9例患者(0.4%)出現肌病,而使用較小劑量辛伐他汀者中無一出現,使用安慰劑者中出現1例(P=0.02)。相關專家在《美國醫學會雜志》(JAMA)發表評論性文章指出:“80 mg/d的辛伐他汀劑量應謹慎使用”。 

    該研究提示,對于ACS患者,早期大劑量強化降脂治療與推遲使用常規劑量他汀治療相比未見更多益處。雖然患者血脂達到美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次指南(NCEP-ATPⅢ)的要求(即所謂達標),但臨床療效(減少事件)并沒有預期的好,且有明顯安全性問題。血脂降低一點,會好一點,但并不是越低越好。終點結果獲益與否是評價治療效果的方法之一,臨床醫生需經?？紤]個體化治療原則,并要重視安全性。對于A to Z研究結果,應予重視。作為東方人群的中國人,在應用大劑量他汀類藥物時更應慎重。  

    急性冠脈綜合征后他汀類強化和中度調脂治療的臨床效益比較研究(PROVE-IT) 該研究是一項隨機、雙盲研究,納入4162例入院10天內的ACS患者,分為普伐他汀40 mg/d(標準)組和阿托伐他汀80 mg/d(強化)組。隨訪2年時,主要終點發生率在標準組為26.3%,在強化組為22.4%,后者比前者的風險比下降了16%(P=0.005),但絕對危險僅降低3%~4%。同時,總死亡率及心梗死亡率在兩組間無差異。亞組分析顯示,27%的患者基線LDL-C>125 mg/dl,經強化降脂后可獲益,73%(大部分)的患者基線LDL-C<125 mg/dl,他們并未獲益,強化組與標準組事件降低情況相似。  安全性分析顯示,強化組的安全性隱患及經濟負擔明顯增高,肝酶增高的發生率明顯增多。標準組中1.1%的患者丙氨酸氨基轉氨酶(ALT)升高大于正常上限3倍,強化組為3.3%(P<0.001)。該研究結果提示,對于強化調脂是否適用于血脂不高或輕度增高的ACS患者還需進一步探討。中國肝功能異常者較多,且東方人群的身高、體重均比西方人群低,對大劑量他汀治療的耐受性可能更差。   治療達到新目標研究(TNT) 這項研究納入10001例LDL-C≤130 mg/dl的CHD患者,分為阿托伐他汀10 mg/d和80 mg/d組,平均隨訪4.9年。結果顯示,80 mg/d和10 mg/d組中,LDL-C水平分別降至77 mg/dl和101 mg/dl,嚴重心血管事件分別為434例(8.7%)和548例(10.9%),80 mg/d組嚴重心血管事件相對危險減少22%(P<0.001)。進一步分析顯示,周圍血管疾病事件的發生率、總死亡率、心血管或非心血管死亡率在兩組間無顯著差異。但是,10 mg/d組與80 mg/d組中,持續性肝酶增高發生率分別為0.2%和1.2%(P<0.001),不良反應事件發生率分別為5.8%和8.1%(P<0.001),停藥率分別為5.3%和7.2%(P<0.001),說明接受強化降脂治療者的依從性、耐受性明顯降低。另外10 mg/d和80 mg/d治療組中分別出現3例和2例橫紋肌溶解患者,提示即使使用常規劑量,也應充分重視安全性問題。 

    密歇根大學醫學院Bertram Pitt博士在《新英格蘭醫學雜志》上明確指出:“雖然阿托伐他汀80 mg/d組心血管死亡人數降低了一些,但非心血管原因死亡卻升高了31例……在80 mg/d的療效和安全性得到證實前,臨床醫生和患者需認真權衡其降低心血管危險的益處和非心血管死亡升高之間的利弊”。對于血脂輕度異常的穩定性CHD患者,強化調脂是否可真正使其獲益的問題還存在爭議,而相關的安全性及患者依從性問題已不容忽視。  常規劑量調脂治療對冠心病防治的益處及安全性  北歐辛伐他汀生存研究(4S) 這是第一項里程碑式的CHD二級預防研究。該研究納入4444例CHD患者,治療后,治療組患者總膽固醇(TC)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和甘油三酯(TG)的變化分別為-25%、 -35%、8%、-10%。LDL-C水平降至122 mg/dl(ATPⅢ的標準為LDL-C<100 mg/dl),但總死亡相對危險下降30%,CHD死亡危險下降42%,均有顯著的統計學意義。臨床不良反應及實驗室檢查結果兩組無明顯差異。  4S研究讓我們開始思考ATPⅢ所要求的以LDL-C<100 mg/dl為達標標準的問題,達標雖然很重要,但不能絕對化。4S、LIPID都是經典的CHD二級預防研究,治療組在CHD事件、CHD死亡及總死亡方面均有顯著獲益,但這些研究都沒有得出LDL-C<100 mg/dl就好的結論。我們應關注調脂治療達標的重要性,但也要關注治療是否能真正降低患者臨床事件的發生危險。  

    普伐他汀應用于老年高?；颊咧械那罢靶匝芯?PROSPER) 老年人是一個比較特殊的群體,該研究是首次在老年人群中進行的調脂干預研究。研究納入5804例年齡70~82歲、有心血管病史或危險因素者,分為普伐他汀40 mg/d組和安慰劑組,平均隨訪3.2年。結果證明,他汀調脂治療對老年患者也有益:LDL-C下降34%,主要終點事件降低15%(P=0.014)。PROSPER研究也發現了一些問題,即總死亡無統計學差異 (P=0.74),而新診斷腫瘤的發生在治療組為245例,對照組為199例(P=0.02)。這與老年人群特點有關,因為老年人發生腫瘤及死亡的風險增大。當然,普伐他汀對老年患者腫瘤發生有無影響,也值得關注。  東方人群的循證醫學帶給我們的啟示  日本高膽固醇血癥成年人的一級預防研究(MEGA) 該研究是首次在東方人群中進行的一級預防研究,8214例患者被隨機分為普伐他汀10~20 mg/d組和不使用普伐他汀組,平均隨訪5.3年。結果顯示,治療組TC下降11.5%,LDL-C下降18%,TG下降8.1%,HDL-C上升5.8%,與對照組相比有統計學差異。治療組的主要終點與對照組相比顯著下降(降低33%,P=0.01),致死性和非致死性心肌梗死危險下降48%(P=0.03),需血運重建危險下降40%(P=0.01)。  結果提示,對于輕中度膽固醇升高東方人群,常規劑量他汀調脂治療就能安全有效降低CHD危險。10~20 mg/d普伐他汀可使CHD危險降低約30%,其降低程度與西方人應用20~40 mg/d普伐他汀治療所達到的程度相似。對于東方人,他汀類藥物的效果似乎比較顯著,并不需要強力將LDL-C降到70 mg/dl以下,也能有效減少心血管事件。東西方人群存在差異,不能將西方人群中的研究結果完全照搬到東方人群。  

    中國冠心病二級預防研究(CCSPS)這是首次在東方人群中進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照CHD二級預防研究。4870例18~75歲的中國CHD患者被分為治療組(血脂康膠囊0.6 g,Bid)和安慰劑組,平均隨訪4年。結果顯示,在基線血脂水平較低的情況下,血清TC 降低13%,LDL-C降低20%,TG降低15%,HDL-C升高5%,有顯著差異。治療組CHD事件危險降低45.1%(P<0.0001),總死亡率降低33%(P=0.0003),CHD死亡率降低31%(P=0.0048),經皮冠脈介入(PCI)或冠脈旁路移植(CABG)需求減少33%(P=0.0097)。在他汀類藥物研究中,CCSPS研究首次發現,患者腫瘤死亡危險降低55%(P=0.0137),腫瘤發生率降低36%(P=0.0501),說明長期服用血脂康不增加腫瘤發生及死亡。治療組中,肝酶、尿素氮、肌酐、肌酸激酶(CK)異常率與對照組相比無差別,無1例CK升高大于正常上限5倍,未發生橫紋肌溶解。 

    CCSPS研究結果顯示,中國CHD患者應用血脂康調脂治療可獲益,再次提示了東方人群的特點。CCSPS研究中,患者LDL-C水平僅降至接近ATPⅢ達標標準(102 mg/dl),但臨床事件仍明顯降低,再次說明達標不能絕對化。東西方人群在飲食習慣、生活方式及膳食中飽和脂肪酸及膽固醇的含量、血清膽固醇水平、CHD的發病率和遺傳基因等方面有諸多不同。CCSPS研究結果為中國CHD二級預防藥物的劑量選擇、療效和臨床益處及安全性方面,提供了有力的循證醫學證據。  臨床工作者需積極學習大型臨床試驗的結果,但同時也要全面了解及分析結果,不能籠統分析,更不能人云亦云。正確合理使用調脂藥,應參照《中國成人血脂異常防治指南》指導原則中“積極謹慎”的觀點,在確保安全、有效、經濟的前提下,結合東方人群特點,對患者全面分析,實施個體化治療。