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名 稱：安曲希 ANTREX 15毫克片
制造商：芬蘭奧立安集團
關鍵詞：antrex；醛氫葉酸鈣
藥物分類： Y16.2．抗代謝藥
簡介：
安曲希 ANTREX 15毫克片
前言
静注CF与5Fu大量临床试验在80年代起已有报导，至九十年代后期出现口服CF与静注5Fu及口服CF片与口服氟尿嘧啶类例如FT207、UFT、FTL等治疗胃肠道肿瘤、乳癌、头颈部癌、鼻咽癌等报告（1）。由于口服方案临床效果确切，疗效等或高于持续静脉5Fu或其他静脉5Fu/CF方案，并且方案耐受，费用低，副反应少，病人依从率高，可以回家服用，不影响正常工作及家庭生活，比静脉化疗提高了生活质量等优点。所以口服CF片与5Fu或氟尿嘧啶类已广泛在日本、美国、欧洲等地区成为术后辅助化疗（2）及进展期、晚期（3，4）癌症的有效方案。
口服安曲希作为生化调节氟尿嘧啶类的药理机制
安曲希片（醛氢叶酸钙，甲酰四氢叶酸钙，亚叶酸钙）乃混旋（d.1型异构体50：50）四氢叶酸甲酰衍生物，一种还原状态的叶酸，细胞核酸的酶作物。肿瘤细胞DNA复制所必需的胸苷酸合成酶（TS）在足够还原叶酸（mTHF；THF）浓度与肿瘤细胞内脱氧氟尿苷酸（FdUMP）能结合成三联混合物。辅酶因子mTHF可促使复合物的形成及其解离，肿瘤的TS酶在还原叶酸存在下被FdUMP抑制，使>99%肿瘤细胞死亡（5），从而提高了5FU疗效（6）。大量文献指出联合CF/5FU比单用5FU显示较高缓解率（7）及提高生存期（8）。
药代动力学
虽然口服安曲希经胃肠吸收是个饱和过程，每次口服剂量大于40毫克，粘膜细胞具活性的转运过程达至饱和，令生物利用度下降。一次口服安曲希大剂量（200mg）比小剂量（30-40mg）达血浆峰值浓度的时间要缓慢1-2小时。但增加口服剂量时、血浆浓度时间曲线下面积（AUC）仍依剂量增加而升高，表示还原叶酸量在血浆内不断增加。虽然静注（d,1）CF能产生较高血浆浓度，但口服CF片有选择地被胃肠粘膜细胞吸收生物有效的L型，比无效D型多吸收5倍。每次口服50毫克CF片吸收达饱和及在2小时完成。McGuire等发现每次口服30毫克CF片生物利用度达100%。40毫克达78%，100毫克达42%（9）。由此可见可以多次给药，每次低量方法来达到较高还原时酸浓度。Meropol (10)等1996年报告：一次口服60毫克（4片）CF片后评估还原叶酸药物动力学，证实已达足够血浆浓度作增效生化调节5FU，虽然Cmax及AUC有变化。
临床报告
5Fu/CF为公认的有效方案，现今主要引起临床注意及使用为口服CF片/氟尿嘧啶类药尤其与复方喃氟啶（12），因疗效较好，副反应轻等优点，老年患者或一般情况较差及骨髓脆弱的晚期癌症病人，现没有资料显示给毒性大的静脉化疗方案可能带来好处超过其低劣生活质量（Quality of Life,QoL）。因此口服给药是最佳途径。
广泛报导有复方喃嘧啶（UFT）+口服CF片治疗结直肠癌：UFT乃FT207喃嘧啶/尿嘧啶1：4复合物，尿嘧啶可抑制DPD（二氢嘧啶脱氢酶），阻止5FU的降解，口服CF片+UFT可引起连续双重生化调节作用。有效率（以前未治疗过）高达42.2%，中位生存期28周（4，12，13）。UFT+口服CF片治疗转移性结直肠癌报告中有效率介于25%-42.2%(4，11，12，14)。
推荐剂量：UFT3片tid/日+安曲希2片tid/日，同时口服，连用28天，休息7天。若出现严重（WHO3级或以上）副反应，应暂时停止治疗，后需将UFT剂量每日降低50mg/m2(即每日最少减少1片半以上)，安曲希剂量维持不变（13）
北京市肿瘤医院，金懋林等在1997年报告用FTL（去氧氟尿苷、氟铁龙）1片tid连用21日，休息7天，做为根治手术后巩固辅助化疗10例大肠癌，16例胃癌，另晚期胃癌有4例，26例根治术后辅助CF/FTL化疗一年未见复发，疗效稳定，27%改善QoL，半数以上病人体重增加，毒副反应轻，未出现三级或以上副反应，全部患者能坚持治疗。
上海瑞金医院，郁宝铭等在1998报告用口服安曲然/FTL治疗不能切除（进行术前化疗）或只能做姑息切除及广泛转移直结肠癌患者（晚期）总有效率达58.8%，郁教授总结指出：安曲希联合氟铁龙治疗结直肠癌，连续用药，疗效稳定，基本无不良反应。
Di-Bartolomeo (15)在1996年报告用口服CF片/FTL （d-FUR）作补救化疗50例晚期胃癌及胰腺癌，所有病例均曾接受多药化疗失败，采用方案：先口服L-CF25mg(相等于安曲希片50mg)后2小时口服d-FUR 1200mg/m2连用5日，每10日重复，至病情恶化或最多36周期止。结果，客观缓解率：15%（胃癌），4%(胰腺癌)；中位生存率：7个月（胃癌），1.1个月（胰腺癌）。
口服安曲希片方案推荐：
直结肠癌（Duke B2/C期）术后辅助化疗
CF 500mg/m2/日 iv/2小时x1天(先用)
口服CF片 15mg/次，3次/日，第2-14日，
UFT 390mg/m2/日，第1-14日
每28日重复 6-12疗程
中位3年随访结果
Duke B2期 Duke C期
复发率：(25%病人复发) 11% 30%
无病生存期 83% 62%
总生存率 94% 87%
E.Espinosa,1998 ASCO:1059, Oncopaz Co-operative Group
晚期大肠癌
FT207 750mg/m2/日，连用21日
口服CF片 15mg/次，每日三次，连用21日，休息7日后重复
总有效率30%，中位生存期：14.2月，中位缓解期7.4月
M Nogue, 1996 ASCO 443.
晚期转移性结肠癌(二线化疗及5FU其它方案失败后)
L-CF 100mg/m2 4小时静滴（先用）
5FU 2600mg/m2 24小时滴注 每周一次
口服L-CF 50mg 每4小时/次，连用5次，
（等于安曲希片100mg）
有效率：22.8%
MT Nobile,National Cancer Institute,Italy, Anti-cancer
Res 1998 Jan:18(1B) :517-521
进展期（晚期）直结肠癌方案
口服UFT 300mg/m2/日，连用28日
口服CF 150mg/日， 连用28日
（早4片，午、晚各3片）
总有效率：42%，（CR2%，PR40%）中位生存期：28周
Pazdur,J of clin Oncology; Vol 12:2296-2300,1994
胃肠道口服化疗方案（适用手术及进展期胃肠道癌）
去氧氟尿苷 200mg/次， 每日三次
安曲希片 1至2片/次，每日三次
连用14日或28日后休息7日再重复。
上海瑞金医院，郁宝铭等1998 Roche产品报告
北京市肿瘤医院金懋林等1997年10月临床报告。
术后复发及转移性头颈部癌PEL方案
DDP 100mg/m2 第1日
口服CF 50mg/m2 每4-6小时/次，第1-5日
5FU 600mg/m2 静滴，第1-5日
缓解率(CR+PR):40%, 缓解期：1-8个月
毒反应主要轻、中度口腔炎、白细胞下降
Everett.E et al,J of Clin Oncology 1988:6(4):618
头颈癌PEL方案
DDP 100mg/ m2 第1日（先用）
5FU 600-800mg/ m2 /日 持续静滴 第1-5日（继用）
口服CF 50mg/ m2 (等于每次安曲希5片) 每4-6小时/次，第1-5日 （自开始DDP起整个5FU滴注过程中不断使用口服CF片）
有效率：56%，中位生存期：6.5个月
Vokes EE,et al.Cancer 1989;63;1048-53
食管癌口服PFL方案（新辅助化疗方案结合手术/放疗治疗）
DDP 100mg/m2/日 第1日
口服CF 100mg/ m2 /日 4次/日 第1-5日
（口服2小时后才滴5FU） 5FU 800/ m2 静滴 第1-5日
治疗结果：鳞 癌 腺 癌
中位生存期：39个月 13个月
缓解率： 48% 41%
毒副反应：轻、中度胃肠及血象反应
Hoffman,Asco 1996:451
进展期乳腺癌口服方案（可作一或二线化疗）
CTX 600mg/ m2 静推第1日 结果 一线 二线（未受治疗） 二线 （已受治疗其他方案）
MTX 40mg/m2 静推第1日 缓解率 54.5% 41% 39%
口服FT207 750mg/m2/日 第2-14日 总缓解率 45.5% （7%CR，38.6%PR）
口服CF片 15mg/次，3次/日 第2-14 日中位缓解期：11个月
每三周重复 Ribas A,Oncopaz Co-operative Group,Cancer 1998;82(5):878-85
毒副反应（4，11，14，17）
白细胞减少
腹泻
粘膜炎
恶心、呕吐
皮肤
胃痛
疲倦
粒细胞减少
血小板减少
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